《资本滩》谷毓榕

编辑 陈骥

近期，一家创新药企业海外研发受阻的新闻刷爆业内。曾几何时，创新药是投资人心里的白月光。但如今，现实在告诉市场：创新有风险。

医药研发不是请客吃饭，临床试验也如同Netflix出品的韩剧《鱿鱼游戏》。该剧以闯关为主线，在全球收获巨大成功。而现实中，药品研发也要经历I、II、III期，困难与压力并存。

每一期临床试验，都决定医药上市公司的股价、研发团队的前景。成者，赢得掌声与订单；败者，内外部压力将接踵而至。

对此，我们推出特别策划，把医药公司的临床试验类比《鱿鱼游戏》的闯关，尤其关注海外研发。若有雷同，纯属巧合。

闯关受阻：受试者是关键

在《鱿鱼游戏》中，闯关失败意味着生命终结。在医药行业，试验失败有主动和被动，虽不至于一蹶不振，但对管线布局会产生影响。

从历史经验看，企业的研发失败多数取决于试验疗效。其中，受试者的状态、组成是审评的关键。

百奥泰（688177.SH）：卡在疗效+竞品内卷

2021年2月，公司公告称终止BAT8001临床试验。该试验在国内临床研究，并已到III期。

终止原因，公司表示由于经过临床数据分析，该药物未达到预设的疗效目标，且目前靶向抗肿瘤药物已竞争激烈。

一个月后，公司再次公告，终止BAT8003和PD-1单抗BAT1306的临床开发。两项都在国内的临床研究，但前者只处于I期，后者处于II期。终止原因和BAT8001大同小异，即都存在较高的临床开发和市场风险。

值得一提的是，公司参照同行研发PD-1单抗的临床数据，认为两三年后，PD-1产品将超20个，竞争过于激烈。

及时终止试验，便是及时折损。

终止部分后，公司依然布局研发管线，并有多项产品在海外做试验。其中，一款名为BAT1706的药物已在欧洲和美国处于NDA阶段。

而公司中有多名高管拥有美国工作背景，如黄贤明、刘翠华等。他们对于药品的海外研发，将起到重要作用。2021年上半年，公司研发费用为2.28亿元，同比下降6.71%。

康弘药业（002773.SZ）：卡在受试者疗效+规模

2021年4月，公司发布公告，核心产品康柏西普海外III期临床Panda研究失败。

根据公告，该实验在全球30多个国家和地区的300多个临床中心开展。其中50%受试者在注射该产品后，视力较基线变化等于甚至低于零。同时，受新冠疫情影响，受试者的数量大大减少，无法做到定期回访，导致最后可以纳入数据库中的病例数不足40%。

受试者的规模和结果，成了海外试验的关键点。实际上，公司高管如陈粟拥有丰富的海外背景，在美国主导超过10个生物制品的开发和商业生产。

回到国内，康柏西普的新适应症获批也同样受阻。2021年12月，康柏西普在国内申请的RVO适应症被国家药监局第二次退回，要求补充材料。

2021年上半年，公司研发费用为4.45亿元，同比上涨332%。报告期内公司未公开新的海外试验。

泽璟制药（688266.SH）：卡在受试者疗效+状态

2021年8月，公司宣布终止甲苯磺酸多纳非尼片III期的国内临床试验，适应症为治疗二线以上的晚期结直肠癌。

具体原因，为结果分析中多纳非尼在主要疗效指标上未能够达到预期目标。公司称在实验过程中，由于部分受试者未能规范使用其他治疗药物，且加上大部分在进组前已处于末线（疾病发展较快）状态。

目前公司在海外尚有产品在临床试验进行中。2022年1月，公司在研产品ZG19018片临床试验申请获FDA（美国食品药品监管局）批准。高管团队中，如吴济生、何如意等都拥有美国工作的背景。

2021年上半年，公司研发费用接近2亿元，同比上涨52.7%。

万春医药：卡在数据完整性+受试者不标准

2021年12月，万春医药宣布收到美国FDA的消息，FDA没有批准对于新药普纳布林的申请，并要求进行第二项注册临床，以获得充分数据支持新药获批。

公司没有披露具体原因。但2021年9月Night Market Research曾做出预测，看衰普纳布林的新药申请，主要是对于临床III期提供的数据进行质疑：临床试验的关键数据不全（例如中位OS值）；入组患者不标准；受试者中美国人占比只有13%。

开拓药业（09939.HK）：卡在受试者住院比例

2020年12月，公司公告称普克鲁胺在治疗新冠方面很有成效，继而在全球多地，包括美国、南美、中国等区域进行临床实验。期间，巴拉圭曾向普克鲁胺授予紧急使用授权。

然而，一年后画风突变。

2021年12月，公司公告普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期在美国的临床试验数据未达到统计学显著性。主要原因，是在本次临床试验的结果主要取决于28天内、患者住院，以及死亡的百分比。在中期分析阶段，由于受试者全部来自美国，而美国住院比率非常低，导致结果没达到统计学显著性。

但开拓药业表示不会放弃普克鲁胺计划，会继续和FDA沟通，对临床试验做出相应的调整和改进，进一步研究普克鲁胺治疗新冠的结果。

信达生物（01801.HK）：卡在受试者多元性+评定标准

今年2月，公司公告称，FDA对其信迪利单抗注射液的上市申请进行讨论投票。根据公告，FDA建议药品在获批前补充额外临床试验，以证明在美国人群的适用性。

但FDA的官方文件披露了更丰富的细节。根据文件，FDA强调临床试验的多样性和代表性。信达生物申请药品的临床患者，76%为男性，65%为有过吸烟史，中值年龄为61岁；而美国同类药品的试验人群，50%为男性，85%为有过吸烟史，中值年龄为70岁。

不止如此，FDA还对申请药品的评定标准提出意见。信达生物的药品以PFS（无进展生存期）为研究的主要终点，但此前同类药品在美国都以OS（总生存期）为主要终点。PFS与OS均是长期疗效的指标，但差异在于PFS人为的因素更多。

实际上，公司药品“闯关”海外，很大程度上由礼来制药推动。早在2015年，公司就与礼来制药签署协议，双方共同在中国开发和商业化信迪利单抗注射液。2020年，协议进行扩大化，礼来制药被授予该药品在中国以外的独家许可，包括将其推向北美、欧洲。

海外闯关成功：寥寥无几

《鱿鱼游戏》的结局，仅有1人闯关成功。到目前为止，国产创新药在海外成功上市的案例也较为少见。尤其抗癌领域，真正能拿出手的，或只有1例。

百济神州（688235.SH）：44个市场获批上市

2022年2月19日，公司研发的BTK抑制剂泽布替尼（商品名“百悦泽”）获得瑞士药品监督管理局的上市批准。此前，2019年百悦泽在美国取得全球首次批准，成为第一个出海的中国抗癌新药。

随后，该药品陆续在中国、加拿大、澳大利亚等多个国家和地区获批，目前数量达44个市场。

值得注意的是，当初泽布替尼是用中国人群数据在FDA申请成功。

2021年1-6月，百悦泽销售额超过4.1亿元，但未区分国内外。

闯关ing：2022年多家迎来审评

《鱿鱼游戏》设定了游戏是定期举办。虽然此前众多企业折戟海外试验，但仍有不少勇者在闯关路上。其中几家，今年就将揭晓结局。

君实生物（688180.SH）：4月见分晓

公司研发的特瑞普利单抗，目前已向FDA申请鼻咽癌一线、二线疗法等适应症的BLA（新药上市）。今年4月，FDA将进行审评。

此前，该药已获得FDA两项突破性疗法认定、一项快速通道认定、一项优先审评认定和四项孤儿药资格认定。

值得注意的是，目前美国尚无同类药品获批用于鼻咽癌的治疗，公司研发的适应症是First in class。公司以全球多中心临床开展研究，患者的组成和数据或成为审评关键。

冯辉、姚盛、张卓兵为公司核心技术人员。其中两人在阿斯利康有过履职。

百济神州：7月见分晓

2021年9月，公司的替雷利珠单抗在美国提交了上市申请，适应症为食管鳞癌。这次申请是基于其以往的一项全球III期临床试验的结果。FDA已指定审评目标日期，为2022年7月12日。

虽然不是First in class，但药品依据的临床入组患者由512例来自亚洲、欧洲和北美的11个国家或地区组成。公司能否实现闯关的“梅开二度”，值得期待。

康方生物（09926.HK）：时间未定

2021年5月，公司同中国生物制药共同宣布，其合作共同开发的派安普利单抗已向FDA提交上市请求。该适应症已获FDA突破性疗法认定，但尚未有美国方面传来的拟审核日期消息。

资料显示，公司申请的适应症是美国市场的潜在First in class，但未来如何，仍有待观察。李百勇是公司的副总裁、首席科学官，其拥有20余年研发经验，之前曾供职于美国辉瑞制药。

《鱿鱼游戏》的最后，男主选择继续参加下一届比赛。现实中，医药企业也前赴后继地进行临床试验。路上虽有坎坷，但决心依旧坚定。

医药大健康创新药创新药研发

标签： 鱿鱼游戏